GMP檢查工作指引--藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)

一、總  則
（一）主要法律依據(jù)
1．《中華人民共和國藥品管理法》
2．《中華人民共和國藥品管理法實施條例》
3．《關于加強食品等產(chǎn)品安全監(jiān)督管理的特別規(guī)定》
4．《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》
5．《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）
6．《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》
7．《機構制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》
8．《機構制劑配制監(jiān)督管理辦法(試行)》
9．《加強藥用輔料監(jiān)督管理的有關規(guī)定》
10．《河北省藥品生產(chǎn)日常監(jiān)督管理辦法（試行）》
11．其它有關法律、法規(guī)、規(guī)章和規(guī)范性文件。
（二）檢查的分類
藥品生產(chǎn)隨機檢查分為常規(guī)檢查和有因檢查。
常規(guī)檢查包括日常現(xiàn)場檢查、跟蹤檢查、專項檢查。
跟蹤檢查，是指有計劃地對藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP認證后進行的檢查或?qū)ζ髽I(yè)缺陷整改后的檢查。
專項檢查，是指有計劃地按劑型、藥品類別或品種等對相關藥品生產(chǎn)企業(yè)進行的檢查。
有因檢查，是對舉報投訴、藥品質(zhì)量抽查不合格、嚴重藥品質(zhì)量事故等情況有針對性的實施檢查。
跟蹤檢查、專項檢查應預先制定檢查方案，明確檢查企業(yè)、檢查人員、檢查時間和檢查內(nèi)容，并預先告知被檢查企業(yè)。有因檢查可采用飛行檢查方式，飛行檢查預先不告知被檢查企業(yè)。
隨機檢查可根據(jù)風險情況進行檢查或重點環(huán)節(jié)、重點品種、重點內(nèi)容檢查。
本《工作指引》內(nèi)容含括機構制劑和藥品反應報告的隨機檢查。
（三）檢查職責和人員要求
1、日常監(jiān)督現(xiàn)場檢查實行檢查組長負責制。檢查組長對具體檢查工作負總責，檢查員對所承擔的檢查項目和檢查內(nèi)容負責。
2、檢查人員應符合以下要求：
（1）檢查人員應遵紀守法、廉潔正派、堅持原則、實事求是；應熟悉掌握國家有關藥品監(jiān)督管理的法律、法規(guī)和有關要求。
（2）了解所檢查產(chǎn)品的有關技術知識，熟悉相關質(zhì)量標準。
（3）具有較強的溝通能力和理解能力，在檢查中能夠正確表述檢查要求，能夠正確理解對方所表達的意見。
（4）具有較強的分析能力和判斷能力，對檢查中出現(xiàn)的問題能夠客觀分析，并作出正確判斷。檢查人員應對檢查過程中所涉及的被檢查企業(yè)技術資料和商業(yè)秘密保密。
檢查組長作為現(xiàn)場檢查工作責任人，除應具備檢查員的基本條件外，還應具有較強的組織協(xié)調(diào)能力，能夠合理安排檢查分工，控制檢查進度，按照計劃組織完成檢查任務。
（四）隨機檢查方式
1、人員詢問
（1）檢查人員應積與企業(yè)管理層溝通，通過了解企業(yè)發(fā)展歷史、質(zhì)量管理體系近期運行狀況和產(chǎn)品市場情況，分析判斷企業(yè)運行中是否存在問題、存在哪方面問題、當前急需解決哪些問題等。
（2）與企業(yè)中層和特殊崗位人員的溝通，可采取面對面交流的方式。通過談話來判斷人員能否承擔該崗位賦予的相應職責。對于不了解、不熟悉、不能行使職權的或由他人代答的，應視企業(yè)整體情況提出人員調(diào)整要求。
（3）對于現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)的問題，應耐心、認真地與企業(yè)溝通交流，協(xié)商整改要求和時限。一般情況下，在與企業(yè)取得一致意見后，應根據(jù)確定的檢查意見客觀、詳細地進行如實記錄。
2、資料檢查
資料檢查可從下列五方面入手：
（1）檢查文件中涵蓋的質(zhì)量管理體系過程，判斷質(zhì)量管理體系的全過程是否都已被識別。結合關鍵風險點的分析及企業(yè)的風險管理報告，判斷企業(yè)是否已識別全部的關鍵過程（關鍵工藝、關鍵設備、關鍵參數(shù)）和特殊過程。
（2）檢查對識別出的過程是否都已形成控制文件，判斷文件內(nèi)容是否覆蓋了過程的全部，是否有具體操作規(guī)程，是否具備可操作性，同時關鍵過程和特殊過程的控制文件是否與過程確認的結果相一致。
（3）檢查文件規(guī)定的內(nèi)容，判斷是否與現(xiàn)場觀察的實際情況相一致。
（4）檢查文件間的關聯(lián)性，判斷文件要求是否能夠滿足企業(yè)和產(chǎn)品的特點，重點關注關鍵過程和特殊過程的執(zhí)行情況。以及企業(yè)風險管理報告中所列舉的各項風險控制措施是否已在生產(chǎn)全過程予以實施。
（5）檢查各項記錄間的可追溯性，判斷能否根據(jù)各項記錄的相互關系完成產(chǎn)品生產(chǎn)過程的追溯。
在資料檢查中，對于記錄樣本的選取可關注以下六個方面：
（1）在較短時間內(nèi)，通過現(xiàn)場檢查對企業(yè)質(zhì)量管理體系運行狀況作出整體評價有一定難度，所以在檢查質(zhì)量（批生產(chǎn)及檢驗）記錄時，應充分考慮企業(yè)生產(chǎn)周期、近期運行狀況和本次檢查目的、已查內(nèi)容。一般情況下，應選取相似條件下的兩份以上同種質(zhì)量記錄。
（2）現(xiàn)場監(jiān)督檢查是抽樣式檢查，為如實反映當時的客觀情況，文字記錄應盡量選擇與檢查時間距離較近的進行抽樣。一般可選取現(xiàn)場檢查前一季度內(nèi)的記錄，或選取現(xiàn)場檢查前近一個生產(chǎn)周期的記錄。
（3）確定檢查產(chǎn)品范圍時，應覆蓋企業(yè)所有已取得藥品注冊證書的產(chǎn)品；在檢查時間有限的情況下，一般應選取企業(yè)生產(chǎn)量較大或者風險程度較高的一個或多個產(chǎn)品進行檢查。
（4）當同次檢查中涉及一個產(chǎn)品的多個過程記錄時，還應充分考慮記錄的可追溯性和真實性，圍繞同一產(chǎn)品批號展開檢查。根據(jù)文字記錄的索引關系，判斷產(chǎn)品質(zhì)量全過程的追溯能否實現(xiàn)。
（5）檢查文字記錄的內(nèi)容與質(zhì)量控制要求的一致性，記錄中的數(shù)據(jù)應與根據(jù)記錄判定的結論一致。記錄內(nèi)容應能詳細、如實反映質(zhì)量控制過程的原始狀態(tài)，必要時可要求實際操作。
（6）檢查文字記錄時，如發(fā)現(xiàn)兩份相似條件下的同種記錄存在數(shù)據(jù)差別較大的情況，應補充選擇相似條件下的同種記錄進行確認，同時詢問出現(xiàn)差別的原因。對于已能清晰反映檢查結果的，一般不擴大記錄樣本的選取數(shù)量。
3、現(xiàn)場觀察
根據(jù)產(chǎn)品工藝的不同，現(xiàn)場觀察可包括原輔料庫、藥包材庫、成品庫現(xiàn)場，一般生產(chǎn)區(qū)、潔凈生產(chǎn)區(qū)現(xiàn)場及物料、中間品、成品檢驗現(xiàn)場等。
（1）根據(jù)生產(chǎn)流程查看生產(chǎn)現(xiàn)場布局是否合理，有無反復交叉、往復的情況。生產(chǎn)場地的整體規(guī)劃與生產(chǎn)情況（生產(chǎn)量和銷售量）是否匹配。
（2）正常生產(chǎn)車間是否整潔、條理，設備、場地實際狀況與記錄或文件是否一致。
（3）觀察生產(chǎn)人員、檢驗人員操作是否熟練，生產(chǎn)能力與實際生產(chǎn)、銷售情況是否匹配。可以適時地詢問員工操作要求，判斷是否與文件規(guī)定一致，是否與現(xiàn)場操作一致。
（五）隨機檢查計劃
1、根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量狀況和風險評估情況，市、縣（區(qū)）局應制定年度隨機檢查計劃。
2、市、縣局應根據(jù)本轄區(qū)隨機檢查情況，對發(fā)現(xiàn)的問題進行分析，提出監(jiān)管措施，并對本年度有關情況進行總結，重大問題隨時報告。
3、隨機檢查計劃內(nèi)容至少應包括：實施各類檢查的具體企業(yè)名單、目的、檢查的方式方法、檢查責任人、重點檢查內(nèi)容、檢查的時間安排和頻次等。
4、制定年度隨機檢查工作計劃和實施監(jiān)督檢查時，應盡可能與各種其它檢查相結合，避免重復或過多檢查。
5、應視具體情況及企業(yè)的量化分級確定隨機檢查類別、檢查方法及檢查頻次。
（六）隨機檢查重點
按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其附錄要求，根據(jù)對影響產(chǎn)品質(zhì)量因素（制度、人員、物料、設備、生產(chǎn)、檢驗）的變化情況及既往檢查情況，確定本次檢查重點（可以是動態(tài)生產(chǎn)環(huán)節(jié)或既往批次靜態(tài)全過程）。
1、重點環(huán)節(jié)：
（1）關鍵人員（企業(yè)負責人、生產(chǎn)負責人、質(zhì)量負責人、質(zhì)量授權人、QA、QC的變更、培訓、履職情況）。
（2）原輔料（供應商審計、原輔料購進票據(jù)、檢驗、委托檢驗、放行)。
（3）生產(chǎn)管理（藥品質(zhì)量標準執(zhí)行、生產(chǎn)工藝控制、防止污染和交叉污染的措施、生產(chǎn)過程的物料標識、物料平衡、中藥前處理和提取、藥品生產(chǎn)關鍵質(zhì)量控制點在線監(jiān)控、批生產(chǎn)記錄等）。
（4）檢驗放行（全檢能力、成品檢驗原始記錄、全項、放行審核記錄)。
2、重點品種：
（1）基本藥物；
（2）主打產(chǎn)品；
（3）含貴細藥材和特殊藥品成份品種；
（4）成份多工藝繁的品種、質(zhì)量標準不完善容易摻雜使假的品種；
（5）抽驗不合格的品種；
（6）停產(chǎn)半停產(chǎn)品種；
（7）直接影響藥品質(zhì)量的關鍵設施、生產(chǎn)工藝發(fā)生變化的品種；
（8）委托檢驗的品種；
（9）質(zhì)量風險排查中認為存在潛在質(zhì)量風險點的品種。
3、重點企業(yè)：
（1）生產(chǎn)高風險產(chǎn)品（注射劑、疫苗、血液制品、生物制品）、特殊藥品和基本藥物及配置眼用制劑的；
（2）委托（受托）生產(chǎn)和委托檢驗的；
（3）因兼并、改制、重組等組織機構和主要管理人員發(fā)生重大變化，以及生產(chǎn)、質(zhì)量管理關鍵崗位人員變動頻繁的；
（4）停產(chǎn)、半停產(chǎn)狀態(tài)的；
（5）直接影響藥品質(zhì)量的關鍵設施、生產(chǎn)工藝發(fā)生變化的；
（6）質(zhì)量抽驗不合格或存在重大藥品質(zhì)量安全隱患的；
（7）未建立藥品反應報告制度以及發(fā)生嚴重反應或群體事件的；
（8）分級分類排名靠后及誠信等級差的企業(yè)；
（9）有重大違法違規(guī)行為被行政處罰的，或近期有群眾舉報并經(jīng)查屬實的；
（10）產(chǎn)品低于成本價消瘦或低價中標的；
（11）上年度監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)存在風險隱患較多的，或被列入藥品安全“黑名單”的；
（12）其他存在藥品質(zhì)量風險情形的。
（七）建立隨機檢查檔案
隨機檢查檔案包括：
1、藥品生產(chǎn)企業(yè)基本情況、年度日常監(jiān)督檢查情況、產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督抽查情況、反應記錄等；
2、《藥品生產(chǎn)許可證》核發(fā)、換發(fā)、變更、繳銷等相關資料； 
3、藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量和生產(chǎn)管理部門負責人變更備案資料；
4、藥品GMP認證后，生產(chǎn)工藝及關鍵設備、設施變更的批文或備案資料；
5、藥品委托生產(chǎn)審批資料，委托檢驗備案資料；
6、藥品GMP認證檢查報告及企業(yè)整改報告；
7、跟蹤檢查、專項檢查的檢查記錄和整改情況，書面調(diào)查的有關記錄；
8、舉報、投訴調(diào)查記錄；
9、重大藥品質(zhì)量事故調(diào)查處理報告；
10、藥品質(zhì)量抽驗及缺陷產(chǎn)品收回情況；
11、違法違規(guī)行為被查處的情況；
12、企業(yè)風險評估報告。
二、隨機檢查實施步驟及方法 
（一）檢查前的準備工作
1、根據(jù)既往檢查和企業(yè)報送資料的情況，了解企業(yè)近期生產(chǎn)經(jīng)營狀況，既往檢查發(fā)現(xiàn)問題及整改情況，包括近一次接受GMP檢查中缺陷項的落實整改情況等。
2、查閱擬檢查產(chǎn)品相關資料，如產(chǎn)品注冊證、處方、工藝規(guī)程及質(zhì)量標準等,分析企業(yè)產(chǎn)品及生產(chǎn)過程的關鍵風險點。
3、確定檢查時間、檢查分工、檢查進度。當檢查項目互有交叉重疊時，一般由與檢查內(nèi)容關系直接的檢查人員負責檢查。
4、檢查組編制現(xiàn)場檢查方案（應包括檢查目的、檢查方式、檢查范圍、檢查時間、檢查進度、檢查內(nèi)容、檢查分工等）。現(xiàn)場檢查方案必要時應經(jīng)檢查派出機構審核。
5、被檢查企業(yè)，通知檢查相關事宜（突擊檢查方式不適用）。
6、準備監(jiān)督檢查需要的相關檢查文書。必要時，準備照相機、攝像機等現(xiàn)場記錄設備。
（二）隨機檢查執(zhí)行步驟
1、進入企業(yè)現(xiàn)場后，向企業(yè)出示證明；告知企業(yè)本次檢查的目的、依據(jù)、流程及紀律。依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》實施的檢查，應按規(guī)定召開（末）次會議。
2、與企業(yè)相關人員進行交流，了解近期生產(chǎn)、經(jīng)營狀況及質(zhì)量管理體系運行、人員變化情況。
3、在企業(yè)相關人員陪同下，分別對企業(yè)保存的文字資料、生產(chǎn)現(xiàn)場進行檢查。
4、檢查工作應主要圍繞檢查方案中設定的檢查內(nèi)容開展。對于檢查的內(nèi)容，尤其是發(fā)現(xiàn)的問題應及時記錄，并與企業(yè)相關人員進行確認。必要時，可進行產(chǎn)品抽樣或?qū)τ嘘P情況進行證據(jù)留存或固定（如資料復印、照相、攝像及現(xiàn)場查封等）。
5、檢查組長可選擇適當時機召集檢查員匯總檢查情況，核對檢查中發(fā)現(xiàn)的問題，討論確定檢查意見。遇到特殊情況時，應及時向檢查派出機構主管領導匯報。
6、與企業(yè)負責人溝通，通報檢查情況，核實發(fā)現(xiàn)的問題，告知整改意見。
7、填寫監(jiān)督檢查情況記錄文書，檢查記錄應、真實、客觀地反映現(xiàn)場檢查情況，并具有可追溯性（符合規(guī)定的項目與不符合規(guī)定的項目均應記錄）；檢查結果和意見應明確，并要求企業(yè)負責人在檢查記錄上簽字確認并蓋章。監(jiān)督檢查情況記錄文書應一式兩份，檢查單位和企業(yè)各留存一份。
8、企業(yè)人員拒絕簽字或由于企業(yè)原因而無法實施檢查的，應由2名以上（含2名）檢查人員注明情況并簽字確認。
9、對于在現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)的問題，應書面告知本次監(jiān)督檢查的意見，明確整改要求及整改時限。
10、對于需要進行整改的，通常情況下應在與企業(yè)溝通的基礎上，確定整改要求和時限，并在規(guī)定的時限內(nèi)督促企業(yè)完成整改。跟蹤檢查需要在現(xiàn)場完成的，應按上述要求和手冊（包括檢查前準備）安排復查工作。
11、將日常監(jiān)督現(xiàn)場檢查材料、企業(yè)整改材料及跟蹤檢查材料，歸入日常監(jiān)督管理檔案，并及時將檢查情況錄入有關監(jiān)管信息化系統(tǒng)。
（三）隨機檢查方法 
隨機檢查可視實際情況確定檢查范圍、內(nèi)容、重點、和方式。
1．調(diào)閱生產(chǎn)或檢驗臺帳，確定檢查藥品批號；
2．調(diào)閱批生產(chǎn)記錄、核查相關資料，順序可以為：批生產(chǎn)記錄→生產(chǎn)指令→工藝處方規(guī)定→原輔材料來源→進廠檢驗→入庫驗收→車間領料→投料→半成品→成品檢驗→入庫→產(chǎn)品放行→產(chǎn)品銷售；
3．生產(chǎn)車間動態(tài)或靜態(tài)檢查（根據(jù)工藝規(guī)程，需重點檢查的關鍵工藝、關鍵設備及關鍵參數(shù)）；
4．公用系統(tǒng)（空調(diào)、制水、壓縮空氣）的檢查；
5．物料及成品庫房的檢查；
6．質(zhì)量控制實驗室的檢查；
7．完成藥品生產(chǎn)企業(yè)隨機檢查報告，就發(fā)現(xiàn)的問題向企業(yè)進行說明，并要求企業(yè)按時上報整改報告。
（四）檢查結果風險評估
現(xiàn)場檢查結束后，檢查組長召集檢查員匯總檢查情況。對檢查中發(fā)現(xiàn)的問題，結合其出現(xiàn)頻率（可能性）、嚴重性、可檢測性逐一進行風險評估，按照風險等級高低依次評定為：嚴重風險隱患、較大風險隱患、一般風險隱患，并討論確定整改要求。檢查發(fā)現(xiàn)的問題風險等級可以參照以下原則評定：
1、符合以下情形之一的即構成嚴重風險隱患：
（1）藥品對使用者可能造成嚴重危害；
（2）嚴重違反藥品監(jiān)管法律法規(guī)，給監(jiān)管造成嚴重負面影響；
（3）與藥品GMP要求有嚴重偏離，給產(chǎn)品質(zhì)量帶來嚴重風險；
（4）有文件、數(shù)據(jù)、記錄等不真實的欺騙行為；
（5）存在多項關聯(lián)主要缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不能有效運行；
（6）一年內(nèi)在國家總局組織的藥品抽驗中有3個及以上批次不合格；
（7）發(fā)生嚴重藥品反應事件或群體性反應事件。
2、符合以下情形之一的即構成較大風險隱患：
（1）與藥品GMP要求有較大偏離，給產(chǎn)品質(zhì)量帶來較大風險；
（2）明顯違反藥品監(jiān)管法律法規(guī)，給監(jiān)管造成較大負面影響；
（3）不能按要求放行產(chǎn)品，或質(zhì)量受權人不能有效履行其放行職責；
（4）存在多項關聯(lián)性一般缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不完善；
（5）一年內(nèi)在國家總局組織的藥品抽驗中有2個批次不合格。
3、符合以下情形之一的即構成一般風險隱患：
（1）偏離藥品GMP要求，存在多項一般缺陷；
（2）違反藥品監(jiān)管法律法規(guī)，給監(jiān)管造成負面影響。
4、風險評估報告
根據(jù)隨機檢查情況，每季度對發(fā)現(xiàn)的問題進行一次匯總分析和風險評估，向上食品藥品監(jiān)督管理部門報送本轄區(qū)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量風險評估報告》，發(fā)現(xiàn)重大問題的應隨時報告。
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量風險評估報告》內(nèi)容包括：隨機檢查的基本情況、發(fā)現(xiàn)的主要問題、檢查結果的處理情況，針對發(fā)現(xiàn)問題采取的防控措施等。
（五）對問題的處理及復查
1、發(fā)現(xiàn)被檢查單位有違反《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》、《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》等法律法規(guī)，視情節(jié)程度，依法給予警告、責令限期改正及相關處罰。如企業(yè)出現(xiàn)的問題性質(zhì)輕微，能立即糾正的，檢查人員可根據(jù)現(xiàn)場情況，對企業(yè)提出整改要求，并在現(xiàn)場監(jiān)督企業(yè)立即糾正；如企業(yè)出現(xiàn)的問題性質(zhì)嚴重，直接對產(chǎn)品質(zhì)量造成重大影響，需要立即整改的，檢查人員應要求企業(yè)立即開始整改，其他需要企業(yè)限期整改等情況，檢查人員應根據(jù)現(xiàn)場情況，制作檢查情況記錄和檢查意見，書面明確整改要求及整改期限，如現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)違法行為，做好現(xiàn)場證據(jù)保存工作，并做好案件、證據(jù)的移交工作。
2、如果檢查中發(fā)現(xiàn)的問題涉及企業(yè)既往生產(chǎn)的產(chǎn)品，檢查員應充分考慮該問題對既往產(chǎn)品的影響，并視情況采取監(jiān)督抽驗、對企業(yè)產(chǎn)品實施先行登記保存等措施；如果出現(xiàn)的問題較為復雜，或企業(yè)出現(xiàn)的違法違規(guī)情況涉及或可能涉及到企業(yè)在審項目，檢查單位應及時將相關情況通報相關審查單位。
3、現(xiàn)場檢查結束后，對于檢查中發(fā)現(xiàn)的問題，檢查單位視現(xiàn)場情況、企業(yè)整改情況以及對企業(yè)既往的監(jiān)管情況，在后續(xù)監(jiān)督檢查中可綜合采取以下措施：
（1）對企業(yè)整改情況進行現(xiàn)場復查或資料審查；
（2）要求企業(yè)加強產(chǎn)品自檢、將產(chǎn)品送食品藥品監(jiān)管部門認可的第三方檢測機構檢測；
（3）列為重點監(jiān)管企業(yè)、加強日常監(jiān)督檢查、增加監(jiān)督檢查（突擊檢查）頻次、列入重點抽驗計劃；
（4）要求企業(yè)定期匯報質(zhì)量管理情況；
（5）約談法定代表人（企業(yè)負責人）或?qū)ζ髽I(yè)負責人進行誡勉談話；
（6）視情形上報省局，并建議在一定范圍內(nèi)予以通報（通過監(jiān)管工作會發(fā)布情況通報或通過電視臺、電臺或等媒體發(fā)布警示公告）；
（7）對構成嚴重風險隱患或較大風險隱患,不符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的，應視情節(jié)嚴重程度要求被檢查企業(yè)限期完成整改，并依據(jù)《藥品管理法》第七十九條進行處理。對存在質(zhì)量風險的藥品實施召回；情節(jié)嚴重的，報請省局收回全部或相應生產(chǎn)范圍的《藥品GMP證書》。
（8）對構成嚴重風險隱患或較大風險隱患,不符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的，且有證據(jù)證明可能影響藥品質(zhì)量,應對涉及的庫存藥品依法進行暫控, 并抽樣檢驗；
（9）有充分證據(jù)證明影響藥品質(zhì)量的，立即對庫存藥品進行封存，依法處理。
三、檢查重點和指導原則
本指導原則是藥品生產(chǎn)隨機檢查的通用要求（含括機構制劑和藥品反應和監(jiān)測內(nèi)容。），列舉了藥品生產(chǎn)隨機檢查的重點環(huán)節(jié)，未涵蓋藥品生產(chǎn)的全部法規(guī)要求，檢查人員可以根據(jù)隨機檢查的具體藥品類別和檢查重點，有選擇地參考使用。
（一）資質(zhì)證照合法性
企業(yè)應保持資質(zhì)的一致性。一是企業(yè)實際生產(chǎn)藥品的場所、范圍等應與藥品生產(chǎn)許可證和GMP認證證書內(nèi)容一致；二是企業(yè)在生產(chǎn)許可證和GMP認證證書有效期內(nèi)，生產(chǎn)條件、檢驗手段、生產(chǎn)處方工藝發(fā)生變化的，應按規(guī)定許可備案；三是所生產(chǎn)的藥品應獲得有效的《藥品注冊批件》；四是藥品委托生產(chǎn)、接受委托生產(chǎn)應取得有效的《藥品委托生產(chǎn)批件》。
1．許可證合法性
2．藥品批準證明文件合法性
3．藥品GMP證書合法性
（二）機構和人員
企業(yè)應設立獨立的質(zhì)量管理部門、履行質(zhì)量保證和質(zhì)量控制的職責；生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人及質(zhì)量受權人資質(zhì)應符合要求，能按主要職責各司其職；培訓記錄內(nèi)容應完整、并與崗位要求適應，高風險操作區(qū)工作人員應接受專門的培訓。
1．組織機構
2．崗位職責
3．人員配置
4、人員衛(wèi)生管理
5．培訓
（三）廠房設施 
1．廠房設施變更
2．高活性產(chǎn)品生產(chǎn)廠房
3．生產(chǎn)區(qū)布局
4．倉儲區(qū)
5．空氣凈化系統(tǒng)
（四）設備管理
1．設備安裝、使用、維護、維修
2．設備確認
3．設備清潔和清潔驗證
4．校準
5．制藥用水
（五）物料與產(chǎn)品
確保藥品生產(chǎn)所用的物料（原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料）應當符合相應的質(zhì)量標準。一是企業(yè)應建立供貨商檔案，索取相關資質(zhì)材料，重要原輔料應現(xiàn)場審計；二是企業(yè)應建立和保存物料正確接收、貯存、使用和發(fā)放的操作規(guī)程及記錄。
1．物料供應商評估
2．物料接收和儲存
3．物料和產(chǎn)品放行
4．產(chǎn)品發(fā)運、退貸與召回
（六）確認與驗證管理
企業(yè)的廠房、設施、設備和檢驗儀器應當經(jīng)過確認，應當采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。
1．驗證總計劃
2．驗證和確認實施
（七）文件管理
1．文件格式、內(nèi)容和管理流程
2．記錄
3．電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)
（八）生產(chǎn)管理
企業(yè)應按照批準的工藝規(guī)程和操作規(guī)程生產(chǎn)達到規(guī)定質(zhì)量標準的藥品。一是企業(yè)應建立詳細的工藝規(guī)程，生產(chǎn)過程原始記錄應完整和；二是企業(yè)劃分產(chǎn)品批次應當能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性；三是企業(yè)應保障藥品生產(chǎn)過程潔凈度要求，盡可能采取措施防止污染和交叉污染。
1．生產(chǎn)工藝控制
2、生產(chǎn)工藝規(guī)程
3．批生產(chǎn)（包裝）記錄
4．生產(chǎn)工藝驗證
5．生產(chǎn)現(xiàn)場管理
6．委托生產(chǎn)
（九）質(zhì)量控制實驗室管理
企業(yè)質(zhì)量控制實驗室的人員、設施、設備應當與產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應。應具備與生產(chǎn)藥品品種相適應的檢驗能力。一是質(zhì)量控制實驗室人員應具有相關學歷并經(jīng)實踐培訓通過考核具備相應檢驗能力；二是企業(yè)應具備*的檢驗設備，藥典標準圖譜等必要的工具書，以及標準品或?qū)φ掌返认嚓P的標準物質(zhì)，并在計量檢定或校準的法定有效期內(nèi)使用；三是企業(yè)委托檢驗應檢查受委托檢驗機構資質(zhì)，并簽訂委托檢驗合同或協(xié)議。
1．質(zhì)量控制實驗室布局
2．質(zhì)量控制實驗室文件管理
3．質(zhì)量標準
4．檢驗記錄
5．取樣
6．關鍵物料和產(chǎn)品的檢驗項目和方法
7．檢驗方法驗證和確認
8．留樣管理
9．檢驗結果標(OOS)調(diào)查
10．實驗室物料管理
11．持續(xù)穩(wěn)定性考察
12．委托檢驗
（十）質(zhì)量保證要素
1．變更控制
2．偏差處理
3．糾正措施和預防措施
4．產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析
5．投訴、召回與反應報告